Жизнь, принципы ее возникновения и функционирования, законы ее развития и угасания никогда не перестанут дарить ученому миру все новые и новые загадки. Человечество далеко продвинулось в исследовании того, как и почему живое живет. Но, расширяя наши горизонты, мы лишь увеличиваем зону еще не познанного. Чего нового удалось добиться биологам в уходящем 2024 г., за что была вручена Нобелевская премия и как новые технологии проникают в биоинженерную сферу, корреспондент «Научной России» узнал у старших преподавателей Центра молекулярной и клеточной биологии Сколтеха (РНТВУЗ «Сколковский институт науки и технологий»).
«Хочется отметить развитие методов искусственного интеллекта для белкового дизайна, в частности выход третьей версии AlphaFold. Есть принципиальный момент, которым она отличается от предыдущей версии: третий AlphaFold предсказывает структуру белка в комплексе с малой молекулой. До этого AlphaFold 2 предсказывал трехмерную структуру белка либо как одиночной молекулы, либо как комплекса нескольких белковых молекул», — рассказал корреспонденту «Научной России» старший преподаватель центра молекулярной и клеточной биологии Дмитрий Николаевич Иванков.
Взаимодействие между белковыми цепями в комплексе устроено так же, как и взаимодействие между разными частями молекулы в одной мономерной цепи белка. В качестве примера можно использовать гемоглобин. Внутри этой молекулы четыре отдельные цепи, связанные друг с другом и функционирующие как единое целое — тетрамер с четырьмя субъединицами. AlphaFold 2 позволял предсказывать такие комплексы, поскольку нейросеть воспринимала белковую цепь, склеенную из двух молекул, как одну.
«Но нельзя было прийти ко второй версии AlphaFold и предсказать трехмерную структуру белка, который был бы в комплексе с малой молекулой, например с аспирином. Потому что система работала только с аминокислотами и не знала, что такое аспирин. AlphaFold 3 уже знает про многие малые молекулы, поэтому его можно попросить предсказать трехмерную структуру белка в комплексе с конкретной малой молекулой. Почему это принципиально с практической точки зрения? Если посмотреть в сторону разработки лекарств, то там как раз часто задействованы малые молекулы, например аспирин. И потому успешное предсказание комплекса белка с малыми молекулами становится ключом, одним из важнейших факторов для нахождения новых лекарств вычислительными методами», — объяснил Д.Н. Иванков.
Ученый отметил, что еще не разрешен вопрос, насколько достоверны и успешны методы ИИ для белкового дизайна. Какие у них ограничения? Что они генерируют правильно, а что неправильно? Могут ли ошибки нейросетей вроде картинок из других областей искусственного интеллекта, когда человек изображается с шестью пальцами, проявляться и в белковом дизайне? Все эти вопросы в уходящем году внимательно исследовались учеными.
«Область, в которой я работаю, — все, что касается упаковки ДНК в ядре клеток, — это бурно развивающаяся область. Почему? Геном человека расшифровали уже давно, и ученые подумали, что теперь-то мы все поймем про то, как у нас работают гены. Но оказалось, что это совсем не так, потому что помимо самой последовательности генома важно еще и то, как он упакован в ядре», — рассказала доцент центра молекулярной и клеточной биологии Сколтеха Екатерина Евгеньевна Храмеева.
Хромосомы, которые мы получаем от родителей, — одни и те же во всех клетках нашего организма. При этом клетки у нас очень разные: печень, сердце, кожа, — хотя во всех этих клетках ДНК одна и та же. Происходит это потому, что в разных клетках работают разные гены, разные части генома активны. За то, какие именно гены и какие области хромосомы будут активны, отвечает упаковка. Там, где ДНК распакована, развернута, она и будет активна, потому что туда могут подходить разнообразные факторы, которые запускают работу генов. Там же, где все плотно запаковано, располагается неактивный компартмент генома.
«В этом году в нашей области произошли открытия методологического характера, которые были направлены на изучение упаковки генов. В частности, продолжили выходить статьи о том, как ДНК упакована в ядре отдельных клеток. Раньше такие эксперименты делали, но всегда на тканях. Сейчас же технологии дошли до того, что стало возможным посмотреть на уровень отдельных клеток. В частности, появилось несколько работ, которые создали атлас упаковки ДНК в клетках мозга, в том числе в клетках мозга человека. Моя группа занимается упаковкой ДНК в этих клетках. Мы узнали, чем же отличаются разные типы нейронов друг от друга в плане упаковки ДНК, смогли связать это с функциями, понять, почему, как именно упаковка влияет на активность работы генов», — дополнила Е.Е. Храмеева.
У разных организмов ДНК упакована по-разному. По словам Е.Е. Храмеевой, никто до сих пор не знает точно почему. Например, у человека ДНК упакованы в виде петель и глобул, у рыб же никаких петель и глобул нет. На разных ветвях эволюционного дерева особенности упаковки разные, и закономерность до сих пор не удалось проследить, хотя работы в этом направлении ведутся. В данный момент есть сведения об упаковке ДНК для человека, плодовой мушки дрозофилы, мыши и прочих модельных организмов.
«В этом году вышло исследование, где расшифровали упаковку ДНК у черепах. И это интересно, потому что именно эта ветка дерева раньше никак не была покрыта. У черепах очень необычная упаковка. У человека каждая хромосома занимает в ядре свою область, то есть хромосомы не смешиваются друг с другом, У прочих организмов может быть совсем по-другому. Например, у амебы центромеры хромосом собраны в пучок. Центромера — это такая область, которая разделяет хромосому на две части, на два плеча. У черепах же в пучок собираются не только центромеры, но еще и теломеры. Теломеры — это концы хромосом, можете себе их представить как шапочки, они защищают наши хромосомы от деградации. И в процессе старения клеток происходит истощение этих теломер, что приводит к неприятным последствиям», — дополнила Е.Е. Храмеева.
«Я надеюсь, что мы в скором времени научимся создавать дизайн белков, которые имеют сразу несколько желаемых свойств. То есть, например, чтобы белок одновременно образовывал гомоолигомер и при этом не связывался или связывался с мембраной. Чем больше таких «хотелок», тем сложнее. Я очень надеюсь, что белковый дизайн через два-три года уйдет из области искусства и станет более рутинным делом», — заключил Д.Н. Иванков.